O escândalo por detrás do Tamiflu e de outros Medicamentos

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Tamiflu

Os governos de todo o mundo gastaram milhares de milhões de libras a acumular reservas de um medicamento chamado Tamiflu. Só no Reino Unido gastamos várias centenas de milhões de libras (ainda não se co­nhece o montante total) e, até ao momento, compramos comprimidos suficientes para tratar 80% da população em caso de ocorrência de um surto de gripe das aves. Lamento muito se o leitor tiver gripe, porque é horrível estarmos doentes; mas não gastamos todo este dinheiro para, na eventualidade de uma pandemia, encurtar em algumas horas a du­ração dos seus sintomas (embora o Tamiflu o faça, de uma maneira muito satisfatória). Gastamos este dinheiro para reduzir a taxa de “com­plicações”: um eufemismo médico que significa pneumonia e morte.

Muitas pessoas parecem pensar que o Tamiflu o fará. Segundo o Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos, o medicamento salvará vidas e reduzirá as hospitalizações. Segundo a EMA, reduzirá as complicações. O regulador de Medicamentos aus­traliano afirmou o mesmo. O site de Internet da Roche afirma que re­duzirá as complicações em 67%. Mas que evidência temos de que o Tamiflu reduzirá realmente as complicações? A resposta a perguntas deste tipo é o pão de cada dia da Cochrane Collaboration que, como há-de estar lembrado, é uma grande associação internacional inde­pendente, sem fins lucrativos, de académicos, que todos os anos realiza centenas de revisões sistemáticas sobre importantes questões médicas. Em 2009, havia uma grande preocupação em tomo de uma pandemia de gripe, e estava a gastar-se imenso dinheiro em Tamiflu. Conse­quentemente, os governos do Reino Unido e da Austrália pediram expressamente ao Grupo de Doenças Respiratórias da Cochrane que actualizasse as suas anteriores revisões sobre o fármaco.

As revisões da Cochrane estão sempre a ser actualizadas porque a evidência muda à medida que são publicados novos ensaios. Esta revisão deveria ter sido uma tarefa bastante rotineira: a anterior, reali­zada em 2008, descobrira algumas provas de que o Tamiflu reduz realmente a taxa de complicações. Mas foi então que um pediatra japonês, Keiji Hayashi, fez um comentário que iria desencadear uma revolução no nosso entendimento de como devia funcionar a medicina baseada na evidência. Não foi uma publicação, nem sequer uma carta, mas um simples comentário online, colocado a seguir à revisão do Tamiflu no site de Internet da Cochrane.

Cápsulas do Tamiflu
Cápsulas do Tamiflu

Resumiram os dados de todos os ensaios, explicava ele, mas, na realidade, a vossa conclusão positiva decorre dos dados de apenas um dos Documentos que citam, uma meta-análise financiada pela Indústria e liderada por um autor chamado Kaiser. Essa meta-análise, “o artigo Kaiser“, resume os achados de dez ensaios anteriores, mas, desses dez, só dois foram publicados na literatura científica. Quanto aos outros oito, as únicas informações disponíveis provêm do sumário contido nessa fonte secundária da Indústria. Não é suficientemente fiável.

No caso de não ser imediatamente óbvio, isto é Ciência no seu melhor. A revisão Cochrane está prontamente disponível online e, como explica de modo transparente os métodos de procura e de análise dos ensaios, qualquer leitor informado pode desmontar a revisão e perceber de onde provêm as conclusões. A Cochrane proporciona aos leitores uma forma fácil de apresentarem críticas e, além disso, não lhes fazem orelhas moucas. Tom Jefferson é o responsável pelo Grupo de Doenças Respiratórias da Cochrane, e o principal autor da revisão de 2008. Deu-se conta imediatamente de que tinha cometido um erro ao confiar cegamente nos dados de Kaiser. Reconheceu-o, sem qualquer atitude defensiva, e lançou-se na busca das informações com frontalidade e profissionalismo. Iniciou-se uma batalha de três anos, que ainda não está resolvida mas que tem mostrado com toda a clareza a necessidade de todos os investigadores terem acesso aos relatórios de estudo sobre ensaios sempre que possível.

Os investigadores da Cochrane começaram por escrever aos auto­res do artigo Kaiser, pedindo mais informações. Foi-lhes dito, em resposta, que a equipa já não tinha os ficheiros na sua posse, e que deviam contactar a Roche, fabricante do Tamiflu. Naturalmente, escreveram à Roche e pediram os dados.

Foi aí que os problemas começaram. A Roche disse que lhes envia­ria alguns dados, mas que os investigadores da Cochrane teriam de  assinar um acordo de confidencialidade. É uma exigência impossível de aceitar por qualquer cientista sério porque o impediria de realizar uma revisão sistemática com um razoável grau de abertura e transpa­rência. Além disso, o contrato proposto também suscitava sérias ques­tões éticas, pois exigia à equipa da Cochrane que ocultasse activamente informações dos leitores: incluía uma cláusula afirmando que a assi­natura do contrato proibia os investigadores de discutir os termos desse acordo de confidencialidade; acresce ainda que também os proibia de reconhecerem publicamente a mera existência do mesmo. A Roche estava a propor um contrato secreto, com cláusulas secretas, exigindo confidencialidade sobre dados de ensaio, numa discussão sobre a segu­rança e eficácia de um fármaco que tinha sido tomado por centenas de milhares de pessoas em todo o mundo. Jefferson pediu esclarecimen­tos, mas nunca recebeu resposta.

Roche
Roche

Em seguida, em Outubro de 2009, a empresa alterou a sua posi­ção: até estaria disposta a entregar-lhes os dados, explicou, mas estava a ser realizada outra meta-análise algures. A Roche tinha dado os dados a esses investigadores, motivo pelo qual não podia dá-los à Cochrane. Trata-se de uma simples declaração non sequitur [1]: não há qualquer motivo para que muitos grupos não devam trabalhar todos sobre o mesmo assunto. Com efeito, é mesmo o contrário: a reprodução ou replicação é a base de uma boa Ciência. A desculpa da Roche não fazia sentido. Jefferson pediu esclarecimentos, mas nunca recebeu resposta.

A seguir, uma semana depois, sem qualquer aviso, a Roche enviou sete Documentos curtos, cada um com cerca de doze páginas. Conti­nham excertos de documentos internos da empresa sobre cada um dos ensaios clínicos constantes da meta-análise de Kayser. Era um começo, mas não continha nem de longe nem de perto informações suficientes para a Cochrane avaliar os benefícios ou a taxa de efeitos adversos, nem tão-pouco para compreender exactamente que métodos tinham sido usados nos ensaios.

Ao mesmo tempo, depressa se tomava claro que havia estranhas inconsistências nas informações sobre este fármaco. Em primeiro lugar, havia um desacordo considerável ao nível das conclusões gerais tiradas por pessoas que tinham acedido, ao que parecia, a diferentes dados. A FDA afirmava que não havia benefícios no tocante às complicações, ao passo que os Centers for Disease Control and Prevention (ou CDC, responsáveis pela Saúde pública nos Estados Unidos — usam umas elegantes fardas da marinha, em honra da sua história nas docas) diziam que as reduz. O regulador japonês nada dizia sobre esse assunto mas, para a EMA, havia benefício. Num mundo racional, todas essas organizações diriam o mesmo porque todas teriam acesso às mesmas informações.

Reflectindo este padrão, os próprios sites da Internet da Roche afirmavam coisas completamente diferentes consoante as jurisdições, dependendo do que tinha dito o regulador local. Talvez seja ingenui­dade esperar coerência de uma empresa da Indústria Farmacêutica, mas, com esta e outras histórias, fica claro que as declarações da Indústria decorrem do máximo que conseguem alcançar em cada país, e não de qualquer revisão coerente da evidência.

Tendo o seu interesse sido espicaçado, os investigadores da Cochrane também começaram a reparar na existência de discrepâncias estranhas entre a frequência de efeitos adversos nas diferentes bases de dados.

Logotipo do Center for Disease Control and Prevention (CDC)
Logotipo do Center for Disease Control and Prevention (CDC)

A base de dados de segurança global da Roche continha 2466 efeitos adversos neuropsiquiátricos, 562 classificados como “graves”, em comparação com apenas 1805 na base de dados da FDA para o mesmo período. Esta discrepância era estranha, mesmo tendo em conta que as regras sobre o que tem de ser notificado, a quem, e onde, variam.

Fosse como fosse, como a Roche estava a negar-lhes acesso às informações necessárias à realização de uma revisão adequada, a equipa da Cochrane concluiu que teria de excluir da sua análise todos os dados não publicados do artigo Kaiser, porque os pormenores não podiam ser verificados da maneira normal. Não é possível tomar decisões sobre tratamentos e compras com base em ensaios cujos métodos e resultados não são claros: como os pormenores é que são o busílis, não podemos confiar cegamente que todos os estudos constituem testes imparciais do tratamento.

Isto é particularmente importante no caso do Tamiflu, porque existem boas razões para pensar que estes ensaios não foram ideais e que os relatórios publicados estavam incompletos, para nos ficarmos por aqui. Numa observação mais atenta, por exemplo, os doentes que participaram nos ensaios eram claramente invulgares, na medida que os resultados podem não ser muito pertinentes em doentes com uma gripe comum. Nos relatórios publicados, os doentes que participaram nos ensaios eram descritos como tendo uma gripe típica, com sintomas normais de gripe como tosse, cansaço, etc. Não faz parte da rotina fazer-se análises ao sangue às pessoas com gripe, mas, quando acon­tece (para efeitos de vigilância), mesmo durante o pico da temporada da gripe, só uma em cada três pessoas com “gripe” está realmente infectada com o vírus e, durante a maior parte do ano, só uma em cada oito. (As restantes estão doentes com qualquer outra coisa, talvez ape­nas com um vírus de constipação vulgar).

Dois terços dos participantes nos ensaios revistos no artigo Kaiser tinham tido resultados positivos no teste de gripe. É um valor estra­nhamente elevado, que significa que os benefícios do medicamento serão exagerados por estar a ser testado em doentes perfeitos, exacta­mente naqueles que se esperaria que melhorassem com um fármaco que ataca selectivamente o vírus da gripe. Na prática normal, que é onde serão aplicados os resultados destes ensaios, os médicos receita­rão o medicamento a doentes reais, com um diagnóstico de “doença de tipo gripal”, que é tudo aquilo que se faz realisticamente num consul­tório médico. Entre esses doentes reais, muitos não terão efectivamente o vírus da gripe. Isto significa que, no mundo real, os benefícios do Tamiflu na gripe se diluirão, e que serão expostas ao fármaco muitas mais pessoas que não têm o vírus da gripe no corpo. Em contrapartida, isto significa que os efeitos secundários tenderão a aumentar, em compara­ção com os benefícios. É por isso que lutamos por garantir que todos os ensaios se realizam em doentes normais, comuns e realísticos: caso con­trário, os achados desses ensaios não se aplicam no mundo real.

Por conseguinte, a revisão da Cochrane foi publicada em Dezem­bro de 2009 sem os dados de Kaiser, com uma explicação dos motivos pelos quais esses resultados tinham sido excluídos. Seguiu-se alguma agitação. A Roche divulgou online os excertos que tinha enviado e comprometeu-se a disponibilizar na íntegra os relatórios de estudo (ainda não o fez).

O que a Roche divulgou era incompleto, mas permitiu que os aca­démicos da Cochrane aprendessem muito mais acerca das verdadeiras informações que são recolhidas sobre um ensaio, e acerca de como podem diferir das que são fornecidas a médicos e doentes sob a forma de artigos académicos publicados. O essencial de cada ensaio são os dados brutos: todos os registos simples da tensão arterial de cada doente, as notas dos médicos descrevendo quaisquer sintomas invul­gares, as notas dos investigadores, etc. Um artigo académico publi­cado é uma curta descrição do estudo, que segue usualmente um formato estabelecido: uma introdução com os antecedentes, uma des­crição dos métodos; um sumário dos resultados importantes e, final­mente, uma discussão sobre as forças e fraquezas do delineamento, e as implicações dos resultados para a prática clínica.

Um relatório de estudo clínico, ou CSR (de “clinical study report“), é o documento intermédio entre estes dois, que pode ser muito longo, às vezes com milhares de páginas. Uma pessoa que trabalhe na Indús­tria Farmacêutica está muito familiarizada com este tipo de documento, mas os médicos e os académicos raras vezes ouvem falar dele. Os CSR contêm muito mais pormenores sobre aspectos como o plano preciso de análise estatística dos dados, descrições minuciosas dos efeitos adversos, etc.

Estes Documentos são divididos em diferentes secções, ou “mó­dulos”. A Roche só divulgou o “módulo 1” de sete dos dez relatórios de estudo que a Cochrane pedira. Os módulos em falta contêm infor­mações de importância vital, incluindo o plano de análise, os porme­nores de aleatorização, o protocolo do estudo (e a lista de desvios a esse protocolo), etc. Porém, mesmo esses módulos incompletos foram suficientes para suscitar preocupações acerca da prática universal de partir do princípio de que os artigos académicos fornecem uma histó­ria completa do que aconteceu aos doentes num ensaio.

Vejamos, por exemplo, dois dos dez artigos publicados que inte­graram a revisão de Kaiser: um afirma “Não se registaram quaisquer efeitos adversos graves relacionados com o fármaco”, e o outro não menciona efeitos adversos. Mas nos documentos do “módulo 1” sobre esses mesmos dois estudos, existe uma lista de dez efeitos adversos graves, dos quais três são classificados como estando possivelmente relacionados com o Tamiflu.

Outro artigo publicado descreve-se a si próprio como um ensaio comparando o Tamiflu com um placebo. Um placebo é um compri­mido inerte, que não contém qualquer ingrediente activo, visualmente indistinguível do comprimido que contém o medicamento real. Mas o CSR deste ensaio mostra que o medicamento real estava contido numa cápsula cinzenta e amarela, ao passo que os placebos eram cinzentos e cor de marfim. Os comprimidos “placebo” também continham ácido de hidrocólico, uma substância química que estimula o esvaziamento da vesícula biliar. Ninguém sabe ao certo porquê, e a questão nem sequer é mencionada no artigo académico, mas parece que o referido placebo não era um comprimido inerte.

Se queremos evitar ter de ver apenas um sumário enviesado da investigação que se fez sobre um assunto, é crucial fazer uma lista de todos os ensaios realizados sobre esse mesmo assunto; mas, no caso do Tamiflu, até isto se revelou quase impossível. A Roche Xangai, por exemplo, informou o grupo Cochrane de um grande ensaio (ML16369), mas a Roche Basileia parecia não conhecer a sua exis­tência. Mas, ao juntar todos os ensaios lado a lado, os investigadores conseguiram identificar discrepâncias peculiares: por exemplo, o ensaio maior da “fase 3”, um dos grandes ensaios que se fazem para intro­duzir o fármaco no mercado, nunca foi publicado e raras vezes é men­cionado nos Documentos regulamentares.[2]

Existiam outras discrepâncias estranhas. Por exemplo, porque foi um ensaio sobre o Tamiflu publicado em 2010, dez anos depois de ter chegado ao fim? Porque é que alguns ensaios apresentaram autores completamente diferentes, consoante o local onde estavam a ser dis­cutidos? Etc.

Efeito Placebo
Efeito Placebo

A perseguição continuou. Em Dezembro de 2009, a Roche prome­tera: “Nos próximos dias, a versão integral dos relatórios de estudo será posta à disposição de médicos e cientistas que estejam a realizar análises legítimas, num site de Internet protegido por palavra-passe.” Tal nunca aconteceu. Depois, iniciou-se um jogo estranho. Em Junho de 2010, a Roche disse: “Oh, pedimos desculpa mas pensámos que já tinham o que pretendiam”. Em Julho, anunciou que estava preocupada com a confídencialidade dos doentes (talvez o leitor se lembre deste aspecto na saga da EMA no artigo «As Farmacêuticas não apresentam os registos dos seus ensaios clínicos»). Era uma atitude estranha: a privacidade não constitui nenhum problema na quase generalidade das partes importantes desses Documentos. O protocolo do ensaio e o plano de análise, na sua totalidade, estão ambos terminados antes de se tocar sequer num único doente. A Roche nunca explicou por que motivo a privacidade dos doentes a impede de divulgar os relatórios de estudo. Limitou-se a continuar a retê-los.

Depois, em Agosto de 2010, começou a fazer solicitações ainda mais estranhas, revelando uma crença perturbadora de que as empresas tinham todo o direito de controlar o acesso às informações necessárias a médicos e doentes de todo o mundo para tomar decisões seguras. Começou por insistir em ver o plano de análise integral dos investigadores da Cochrane que estavam a realizar a revisão. De acordo, disseram, e colocaram todo o protocolo online. Trata-se de uma prática corrente para a Cochrane, tal como devia ser para qualquer organização transparente, e permite que as pessoas sugiram alterações importantes antes do início do trabalho. Havia poucas surpresas uma vez que todos os relatórios da Cochrane seguem um manual bastante rigoroso. A Roche continuou a reter os seus relatórios de estudo (incluindo, ironicamente, os seus próprios protocolos, exactamente aquilo que pediu à Cochrane que publicasse, e que, felizmente, esta havia publicado).

Nesse momento, já fazia um ano que a Roche se recusava a publicar os relatórios de estudo. De repente, a empresa começou a levantar problemas estranhos de cunho pessoal. Declarou que alguns investigadores da Cochrane tinham feito declarações falsas sobre o medicamento, e sobre a empresa, mas recusou-se a dizer quem tinha sido, o que tinham dito, ou onde. “É pouco provável que certos membros do Grupo Cochrane envolvidos na revisão dos inibidores da neuraminidase”, anunciava a Roche, “possam realizar a revisão com a independência necessária e justificada”. Trata-se de uma situação espantosa: uma empresa sente que devia ser autorizada a impedir que determinados investigadores acedessem a dados que deviam estar disponíveis a todos; ainda assim, a Roche continuou a recusar-se a entregar os relatórios de estudo.

Cochrane
Cochrane

A seguir, queixou-se de que os investigadores da Cochrane encarregados da revisão, quando respondiam ao pessoal da Roche, reenviavam essas mensagens electrónicas para alguns jornalistas. Fui uma das pessoas que receberam cópias dessas interacções, e creio que era mesmo o que se devia fazer. As desculpas da Roche tinham-se tomado perversas, e a empresa não cumprira a sua promessa de divulgar todos os relatórios de estudo. É claro que a modesta pressão exercida pelos investigadores nas revistas académicas, só por si, não estava a ter grande impacto na recusa da Roche de entregar os dados, e trata-se de uma importante questão de Saúde pública, tanto para o caso individual destes dados sobre o Tamiflu, como para a questão mais ampla dos prejuízos causados nos doentes pela recusa de informações por parte das empresas e dos reguladores.

A seguir, as coisas tomaram-se ainda mais perversas. Em Janeiro de 2011, a Roche anunciou que os investigadores da Cochrane já tinham recebido todos os dados de que necessitavam. Era simplesmente men­tira. Em Fevereiro, insistiu que todos os estudos pedidos estavam publicados (querendo com isso dizer em artigos académicos, que já se tinha demonstrado que induziam em erro em relação ao Tamiflu). A seguir, declarou que não entregaria mais nada, dizendo: “Tendes todos os pormenores necessários para realizar uma revisão.” Mas con­tinuava a não ser verdade: a Roche continuava a reter o material que prometera publicamente entregar “nos próximos dias”, em Dezembro de 2009, um ano e meio antes.

Ao mesmo tempo, a empresa estava a apresentar os argumentos falsos que já vimos: compete aos reguladores tomarem decisões sobre benefícios e riscos, e não aos académicos. A pretensão falha em duas importantes frentes. Primeiro, tal como acontece com muitos outros Medicamentos, sabemos agora que nem mesmo os reguladores viram todos os dados. Em Janeiro de 2012, a Roche declarou “ter posto à disposição das autoridades de Saúde de todo o mundo, para efeitos de revisão como parte do processo de autorização de introdução no mer­cado, todos os dados de estudos clínicos”. Mas a EMA nunca recebeu estas informações, pelo menos no respeitante a quinze ensaios. Talvez porque nunca os tenha solicitado.

Isto leva-nos à nossa importante conclusão final: os reguladores não são infalíveis. Cometem erros óbvios, tomam decisões sujeitas a críticas e deviam ser sujeitos ao controlo de “muitos olhos” por todo o mundo.

A rosiglitazona é um novo tipo de medicamento para a diabetes, e muitos investigadores e doentes tinham grandes expectativas em relação à sua segurança e eficácia. A diabetes é uma doença comum, e todos os anos aumenta o número de pessoas afectadas por ela. Os doentes têm um controlo deficiente do açúcar no sangue, e supõe-se que os Medicamentos contra a diabetes, a par de alterações na Alimentação, resolvem esta questão. Embora seja agradável ver o açúcar no sangue bem controlado nas análises laboratoriais e nos dispositivos que usamos em casa, não controlamos esses números só por controlar: tentamos fazê-lo porque isso ajudará a reduzir a probabilidade de problemas reais, como ataques cardíacos e mortes, cuja frequência é mais elevada nos diabéticos.

A rosiglitazona foi introduzida no mercado pela primeira vez em 1999 e desde o início que funcionou como íman para condutas decepcionantes. Nesse primeiro ano, o Dr. John Buse, da Universidade da Carolina do Norte, falou num risco acrescido de problemas cardíacos, em duas reuniões académicas. O fabricante do fármaco, a GSK, contactou directamente com ele para tentar calá-lo, tendo-se dirigido depois ao seu chefe do departamento. Buse foi pressionado no sentido de assinar vários documentos jurídicos. Para resumir uma longa história, a Comissão de Finanças do Senado americano, depois de estudar laboriosamente vários Documentos, emitiu um relatório em 2007 descrevendo como “intimidação” a forma como o Dr. Buse foi tratado.

No entanto, a nós preocupam-nos mais os dados de segurança e eficácia. Em 2003, o Grupo de Vigilância dos Medicamentos de Uppsala, da Organização Mundial da Saúde, contactou a GSK devido a um número invulgarmente elevado de sinalizações espontâneas quase associavam a rosiglitazona a problemas cardíacos. Em 2005 e 2006, a GSK realizou duas meta-análises internas dos seus próprios dados sobre este assunto. Ambas mostraram que o risco era real mas, embora tanto a GSK como a FDA estivessem na posse desses resultados, nenhuma fez qualquer declaração pública sobre o assunto, e os resultados só foram publicados em 2008.

Neste espaço de tempo, um grande número de doentes esteve exposto ao fármaco, mas médicos e doentes só souberam deste grave problema em 2007, quando o professor Steve Nissen, cardiologista, e colegas publicaram uma meta-análise que ficará como um marco na História. Esse estudo revelou um aumento de 43% no risco de problemas cardíacos em doentes que estavam a tomar rosiglitazona. Como os diabéticos já correm um risco acrescido de problemas cardíacos, e todo o interesse do tratamento da diabetes reside na redução deste risco, esta descoberta era importantíssima. Estes dados foram confirmados por trabalhos posteriores e, em 2010, o medicamento foi ou retirado do mercado ou restringido, em todo o mundo.

Dr. John Buse
Dr. John Buse

Ora, não estou aqui a argumentar que o fármaco deveria ter sido proibido antes, porque, embora pareça perverso, os médicos necessi­tam muitas vezes de Medicamentos inferiores para utilizarem em último recurso. Por exemplo, um doente pode desenvolver efeitos secundários idiossincrásicos quando está a tomar o medicamento mais eficaz, dei­xando assim de poder tomá-lo. Quando isto acontece, pode valer a pena experimentar um medicamento menos eficaz se este for, pelo menos, melhor do que nada.

O que me preocupa é que estas discussões tenham ocorrido com os dados guardados atrás de portas fechadas, visíveis apenas pelos regu­ladores. Com efeito, a análise de Nissen só se pôde realizar devido a uma invulgaríssima sentença em tribunal. Em 2004, quando a GSK foi apanhada a ocultar dados que comprovavam graves efeitos secundá­rios da paroxetina em crianças, o Reino Unido realizou uma investiga­ção sem precedentes, com quatro anos de duração, como vimos atrás. Nos Estados Unidos, no entanto, a mesma má conduta acabou em tri­bunal com acusações de fraude, tendo o acordo alcançado exigido que a GSK, além de pagar uma quantia significativa, se comprometesse a divulgar resultados de ensaios clínicos num site de Internet público.

O professor Nissen usou os dados da rosiglitazona, quando se tor­naram disponíveis, descobriu indícios preocupantes de nocividade e divulgou-os entre os médicos, coisa que os reguladores nunca tinham feito, apesar de disporem das informações havia anos. (Embora, antes de os médicos os conseguirem ler, Nissen tenha apanhado por acaso a GSK a discutir uma cópia do seu artigo ainda por publicar, cópia essa que a empresa tinha obtido por meios impróprios.)

Se estas informações tivessem estado à disposição de todos, logo desde o início, é possível que os reguladores se tivessem sentido mais ansiosos em relação às suas decisões. Mas, sobretudo, os médicos e os doentes teriam podido discordar e tomar decisões informadas. É por isso que necessitamos de um acesso mais amplo aos textos integrais dos CSR e a todos os relatórios de ensaio, para todos os Medicamentos, e é por isso que é perverso que tenha passado pela cabeça da Roche que podia decidir que investigadores iriam ser autorizados a ler os docu­mentos sobre o Tamiflu.

Surpreendentemente, um documento publicado em Abril de 2012 pelos reguladores do Reino Unido e da Europa sugere que talvez pos­sam chegar a acordo quanto a uma maior partilha de dados, até certo ponto, dentro de limites, para alguns estudos, com restrições, em mo­mentos apropriados, e com o tempo. Antes de nos sentirmos entu­siasmados, convém recordar que se trata de uma declaração cautelosa, extorquida após os lamentáveis combates que já descrevi, que não foi posta em prática, que deve ser enquadrada no contexto de promessas por cumprir por parte de todos os protagonistas no domínio dos dados em falta, e que, seja como for, os reguladores não estão na posse de todos os dados de ensaios. Mas é um ponto de partida interessante.

As suas duas principais objecções — se aceitarmos a sua boa von­tade pelo valor facial — são interessantes, porque nos conduzem ao problema final quanto ao modo como toleramos os prejuízos que os dados de ensaio em falta causam aos doentes. Em primeiro lugar, sus­citam a questão de alguns académicos e jornalistas poderem usar os rela­tórios de estudo para realizar revisões dos dados histriónicas ou mal conduzidas: a isto respondo, mais uma vez, “Deixá-los fazer”, porque essas análises loucas devem ser realizadas e, depois, reduzidas à sua condição de lixo, em público.

Quando as estatísticas da mortalidade hospitalar no Reino Unido se tomaram mais acessíveis ao público, os médicos ficaram aterrori­zados com a possibilidade de virem a ser indevidamente julgados: ao fim e ao cabo, os números brutos podem ser mal interpretados, porque um hospital pode apresentar números mais elevados apenas por ser um centro de excelência e aceitar mais doentes difíceis do que os hos­pitais vizinhos; além disso, como existe a variação aleatória que é de esperar nas taxas de mortalidade, alguns hospitais podem revelar-se invulgarmente bons, ou maus, apenas por uma questão de sorte. No início, estes medos concretizaram-se em certa medida: houve algumas histórias estridentes e injustas, e as pessoas atribuíram demasiada importância aos resultados. Presentemente, as coisas acalmaram em geral, e muitas pessoas leigas são perfeitamente capazes de reconhecer que análises grosseiras desses números induzem em erro. No que respeita aos dados sobre Medicamentos, em que as informações em falta são tão perigosas, em que há tantos académicos ansiosos por rea­lizar análises significativas e outros tantos felizes por as criticarem, divulgar os dados é a única opção saudável.

Em segundo lugar, porém, a EMA agita o espectro da confiden­cialidade dos doentes, preocupação esta que oculta um preço final.

Até ao momento, tenho estado a falar sobre acesso a relatórios de ensaio, resumos dos resultados dos doentes nos ensaios. Não há razões para acreditar que isto represente qualquer ameaça à confidencialidade dos doentes, e narrativas específicas que possam tomar identificável um doente — uma descrição médica longa de um efeito adverso idiossincrásico de um doente num ensaio, porventura — podem ser facil­mente excluídas, porque surgem numa parte separada do documento. Estes CSR devem, sem dúvida, ser Documentos publicamente dispo­níveis, situação que deve ser aplicada retrospectivamente, desde há décadas, desde que se começaram a realizar ensaios clínicos.

Porém, os ensaios realizam-se todos, em última análise, em doen­tes individuais, e os resultados desses doentes são armazenados e uti­lizados na análise sumária no fim do estudo. Embora eu nunca suge­risse que tais dados fossem divulgados num site da Internet público seria fácil identificar os doentes com base em muitos pequenos aspec­tos das suas histórias —, é surpreendente que os dados sobre doentes quase nunca sejam partilhados com académicos.

A partilha de desfechos de doentes individuais em ensaios clíni­cos, em vez de apenas o resultado sumário final, tem diversas vanta­gens significativas. Em primeiro lugar, é uma salvaguarda contra prá­ticas analíticas duvidosas. No ensaio VIGOR sobre o analgésico Vioxx, por exemplo, tomou-se uma decisão estranha em matéria de apresen­tação do relatório. O estudo visava comparar o Vioxx com um analgé­sico mais velho e mais barato para apurar se causaria menos problemas de estômago (era o que se esperava do Vioxx) e também se causaria mais ataques cardíacos (era o que se temia). Mas o prazo para a avaliação dos ataques cardíacos era muito anterior ao dos problemas gás­tricos. Isto fez com que os riscos parecessem menos significativos em relação aos benefícios, mas não foi claramente expresso no artigo, tendo dado origem a um gigantesco escândalo quando se reparou finalmente no que acontecera. Se tivesse havido partilha dos dados brutos dos doentes, jogos como estes seriam muito mais fáceis de de­tectar, além de que haveria muito menos propensão para os fazer.

Às vezes, e cada vez menos frequentemente, os investigadores conseguem obter dados brutos, e reanalisar estudos que já foram realizados e publicados. Daniel Coyne, professor de Medicina na Universidade de Washington, teve a sorte de conseguir, ao cabo de uma longa luta de quatro anos, os dados de um importante ensaio sobre a epoetina, um fármaco ministrado a doentes em diálise renal. A publicação académica original deste estudo, ocorrida dez anos antes, tinha trocado os desfechos primários descritos no protocolo (veremos mais adiante como isto exagera os benefícios do tratamento) e modificado a principal estratégia da análise estatística (mais uma vez, uma enorme fonte de enviesamento). Coyne conseguiu analisar o estudo segundo o plano que os investigadores apresentaram inicialmente, no protocolo; ao fazê-lo, descobriu que tinham exagerado espectacularmente os benefícios do fármaco. Era um resultado peculiar, como ele próprio reconhece: “Por estranho que pareça, sou o único autor da publicação sobre os resultados primários e secundários predefinidos do maior ensaio da epoetina em doentes em diálise, e nem sequer parti­cipei no ensaio.” Na minha opinião, há espaço para um pequeno exército de pessoas fazer precisamente o mesmo: reanalisar todos os ensaios que foram incorrectamente analisados, seguindo caminhos que se des­viavam enganadoramente dos protocolos originais.

A partilha de dados também conferiria outros benefícios. Permi­tiria realizar análises de dados mais exploratórias e investigar melhor, por exemplo, se um fármaco está associado a um efeito secundário particular inesperado. Também possibilitaria a realização de “análises de subgrupo” para apurar se um fármaco é particularmente útil, ou inútil, em tipos particulares de doentes.

O maior benefício imediato da partilha de dados reside no facto de a combinação de dados individuais de doentes numa meta-análise fornecer dados mais precisos do que os resultados sumários brutos no fim de um artigo. Imaginemos que um artigo refere como principal desfecho de um medicamento contra o cancro uma sobre­vivência de três anos, e outro fala em sete anos. A combinação des­tes dois numa meta-análise criaria um problema. Mas, se se estivesse a realizar uma meta-análise com acesso aos dados individuais dos doentes, com pormenores do tratamento e datas de óbito para todos eles, seria possível efectuar um cálculo combinado para uma sobre­vivência de três anos.

É exactamente este tipo de trabalho que está a ser feito no domí­nio da investigação sobre o cancro da mama, onde um pequeno nú­mero de cientistas carismáticos e esforçados conseguiu incentivar uma cultura pioneira de colaboração mais fácil. Os sumários que publicam representam uma autêntica colaboração entre grandes números de pro­fissionais, sobre grandes números de doentes, constituindo um acon­selhamento altamente fiável para médicos e doentes.

Este processo esclarece na perfeição a realidade da colaboração em tão grande escala. Eis, por exemplo, a lista de autores de um artigo académico publicado na revista Lancet de Novembro de 2011, que apresenta uma meta-análise imensa, definitiva e incrivelmente útil de desfechos de tratamentos para o cancro da mama, utilizando dados in­dividuais de doentes provenientes de dezassete ensaios diferentes. A lista de autores é impressa numa fonte pequeníssima (mas suspeito que dê problemas em livro electrónico…) porque contém os nomes de sete­centos investigadores. Dactilografei-os todos em atenção a si.

É este o aspecto que a medicina deve ter. Uma honesta lista de todas as pessoas envolvidas, acesso livre à informação e uma combi­nação de todos os dados, fornecendo a informação mais precisa que se possa gerir, para fundamentar decisões reais, impedindo assim sofrimentos e mortes evitáveis.

Estamos muito, muitíssimo longe disto.

NOTAS:

[1] Que não se segue logicamente nem se relaciona claramente com nada do que se disse antes (N. da T.)

[2] O estabelecimento de uma simples lista de ensaios também é importante por outras razões, incluindo algo a que se chama “publicação duplicada”. Um anestesista britânico chamado Martin Tramèr realizou uma revisão sobre a eficácia de um anti-emético chamado ondansetron e reparou que muitos dados pareciam ter sido copia­dos. Após uma inspecção mais cuidadosa, verificou-se que se tinham realizado vá­rios ensaios em vários locais diferentes, ensaios esses que foram depois juntos em ensaios multicênticos. Mas os resultados de muitos doentes individuais tinham sido registados várias vezes, misturados com outros dados, em diferentes publicações e diferentes artigos. Crucialmente, os dados que davam uma melhor imagem do fár­maco apresentavam uma maior probabilidade de serem duplicados do que os que davam dele uma imagem menos impressionante; em consequência, a eficácia do me­dicamento registou uma sobrestimação de 23%.

Fonte: LIVRO: «Farmacêuticas da Treta» de Ben Goldacre

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